アリセプト(ドネペジル)の効果と副作用

アリセプト(ドネペジル)の効果と副作用

アリセプト(ドネペジル塩酸塩)は、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症の治療に使用される薬です。2014年にはレビー小体型認知症に対する世界初の治療薬として認可を受けました。アリセプトは、アセチルコリンを分解する酵素であるアセチルコリンエステラーゼを可逆的に阻害することによって脳内のアセチルコリン濃度を上げ、神経細胞の機能を活性化する薬です。この薬の服用によって「物事に対して意欲が出てくる」「表情が豊かになる」「話を忘れて聞き返すことが少なくなる」「電話や買い物ができるようになる」などの効果が期待されます。

Contents

アリセプトとは

アリセプトの効果

アリセプトは、アルツハイマー型認知症およびレビー小体型認知症における認知症症状の進行を抑制します。ただし、症状の「進行を抑える薬」であり、認知症そのものを治す薬ではないことに注意しなければいけません。では、アリセプトは、どのような作用によって症状の進行を抑えるのでしょうか?脳内では、たくさんの神経細胞がネットワークで繋がっていて、膨大な情報交換が行われています。その情報交換の場はシナプスと呼ばれ、シナプスでは神経伝達物質を介して情報交換が行われています。アセチルコリンは神経伝達物質のひとつで、様々な役割を担う大切な物質です。シナプスから放出されたアセチルコリンは、情報を伝達した後に分解酵素「アセチルコリンエステラーゼ」によって速やかに分解され、再び元の神経細胞に取り込まれます。アルツハイマー型認知症の脳ではアセチルコリンの減少がみられるため、情報伝達後にアセチルコリンの分解が抑制されれば脳内におけるアセチルコリン濃度は高まると考えられます。アリセプトは、分解酵素「アセチルコリンエステラーゼ」を阻害することによって認知症症状の進行を抑制する薬です。

アリセプトをやめたら…

アリセプトをやめたら…

アリセプトを3ヵ月間(12週間)以上投与した後に投与をやめると、認知機能の悪化が認められたという報告があります。また、軽度・中等度アルツハイマー型認知症患者を対象とした米国の臨床試験において、アリセプトを6ヵ月間(24週間)投与した後に、アリセプトの投与をやめたところ、6週間でADAS‐cogはプラセボ群と同程度にまで悪化したという報告もあります。 ADAS-cogは、記憶、言語、行為の3領域の評価に重点をおき、単語再生、口頭言語能力、言葉の聴覚的理解、喚語困難、口頭命令に従う、手指および物品呼称、構成行為、観念運動、見当識、単語再認、テスト教示の再生能力の11項目で構成されるアルツハイマー型認知症の認知機能障害を評価する認知機能検査です。また、プラセボは見かけ上は本物の薬と見分けがつかない形状をしていますが実際には有効成分が入っていないもので、偽薬(ぎやく)とも呼ばれ、臨床試験に使用されるものです。

アリセプトの効果と期間

アリセプトの効果と期間

アリセプトの血中濃度は、投与開始後約2週間で定常状態に達します。
定常状態というのは、薬が入ってくる量と出て行く量が同じになる血中濃度のことです。一般に、定常状態に入ると薬の血中濃度が安定し、効果が確実になると考えられます。

健康成人男子を対象に、アリセプト5mgまたは8mgを1日1回14日間反復経口投与したところ、反復投与後の血中濃度は投与開始後約2週間で定常状態に達したという報告があります。

アリセプトは効果なし?

アリセプトは、アルツハイマー型認知症およびレビー小体型認知症における「症状の進行を抑制する薬」であり、認知症そのものを治す薬ではありません。アルツハイマー型認知症は進行性の疾患であるため、アリセプトを服用していて症状が変わらなかったり、現状が維持できていれば、アリセプトの効果はあると考えられます。国内外の臨床試験では、アリセプトを投与した12週間(3ヶ月間)後よりプラセボと比較して有意な認知機能の改善が示されています。アリセプトの効果は、投与の前後における各種認知機能検査や顔の表情、精神症状、異常行動の有無などに基づいて総合的に判断することが大切です。

アリセプト3mgの使用が副作用を軽減

アルツハイマー型認知症およびレビー小体型認知症では、脳内コリン作動性神経系(アセチルコリンを神経伝達物質としている神経)の顕著な障害が認められています。アリセプトは、アセチルコリンの分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼを阻害することによって脳内のアセチルコリン量を増加させ、脳内コリン作動性神経系の活性化を図る薬です。アセチルコリンは消化器にも作用するため、アリセプトの投与によって食欲減退や悪心といった副作用が発現することがあります。軽度・中等度アルツハイマー型認知症に対する有効用量は5mg/日、レビー小体型認知症に対する有効用量は10mg/日ですが、3mg/日から投与を開始することによって消化器系副作用の発現が抑えられるといいます。実際、国内後期第Ⅱ相試験において最初から5mgを投与した場合、消化器系副作用の発現率は12.5%であり、プラセボ群の1.7%と比較して、その発現頻度は約7.4倍高いものでした。一方、国内第Ⅲ相試験では3mgを1週間投与した後に5mgへ増量したところ、消化器系副作用の発現率は5mg群14.7%、プラセボ群8.4%と、その発現頻度は約1.8倍に抑えることができました。軽度・中等度アルツハイマー型認知症の治療では、アリセプト3mg/日から開始し、原則として1~2週間後に5mg/日へ増量します。レビー小体型認知症における国内第Ⅱ相・第Ⅲ相の両試験のMMSE評価(MMSE:広く世界中で使用されている認知症のスクリーニング検査)でプラセボに対する優越性が示されたのは10mgだけだったため、レビー小体型認知症に対する有効用量は10mgと設定されました。

アリセプトとメマリー

アリセプトは、アセチルコリンの分解酵素「アセチルコリンエステラーゼ」を阻害することによって認知症症状の進行を抑制する薬です。一方、メマリーはNMDA受容体に働きかける中等度および高度アルツハイマー型認知症の治療薬です。グルタミン酸は脳内の主な興奮性神経伝達物質で、その受容体のひとつにNMDA受容体というものがあります。NMDA受容体は大脳皮質や海馬に高密度に存在し、記憶に関係しています。メマリーは、過剰なグルタミン酸によるNMDA受容体への過剰な刺激を抑えることによって神経細胞を保護し、記憶・学習機能障害を抑制します。また、認知機能障害の進行、言語、注意、実行および視空間能力などの悪化の進行、攻撃性、行動障害などの行動・心理症状の進行を抑制します。通常、成人にはメマンチン塩酸塩として1日1回5mg(メマリードライシロップ2%0.25g)から開始し、1週間に5mgずつ増量し、維持量として1日1回20mg(メマリードライシロップ2%1g)を経口投与します。ただし、高度の腎機能障害(クレアチニンクリアランス値:30mL/min未満)がある場合は慎重に投与し、維持量は1日1回10mg(メマリードライシロップ2%0.5g)とします。アリセプトとメマリーは作用機序が異なるため、中等度以上の認知症に両剤を併用することが可能です。両剤の併用は、認知症疾患診療ガイドライン2017でも推奨されています。メマリーには投与時間の規定がなく、食事の影響も受けないため、ライフスタイルに合わせた使い方ができます。重大な副作用として、痙攣、失神、意識消失、精神症状、肝機能障害、黄疸、横紋筋融解症が挙げられます。

メマリーをやめたら…

アメリカで介護施設に入所しているアルツハイマー型認知症者において、メマリーを継続したグループ185名(メマリー+併用薬継続:平均MMSEスコア10.9点)と、メマリーをやめたグループ70名(併用薬のみ継続:平均MMSEスコア12.1点)のアルツハイマー型認知症の症状を調査したオープンラベル試験が行われたという報告があります。ベースラインとなる最初の30日間は両グループにメマリーを投与し、31日後よりメマリーを継続したグループとメマリーをやめたグループに分け、90~120日間の追跡調査を行いました。その結果、ベースラインからの総スコア変化量は、31~90日および91~120日の期間ともにメマリーをやめたグループはメマリーを継続したグループに対して有意な悪化が認められました。総スコアで2ポイント以上悪化した認知症者の割合でも、メマリーをやめたグループはメマリーを継続したグループに対して有意に高値を示し、認知機能と気分の面でも有意な悪化が認められています。副作用に関する記載はありません。国内においては、中等度から高度アルツハイマー型認知症者に対するメマリーの休薬期間と治療効果に対する影響を検討したデータはありません。

メマリーの離脱症状

主に中枢神経系薬物を反復的に摂取し、薬物に対する依存が形成された後に摂取を中断することによって現れる症状を離脱症状(離脱症候、禁断症状、退薬症候)といいますが、現在のところ、メマリーの投与を中止することによる離脱症状はないといわれています。国内臨床試験では、抗パーキンソン病薬で報告された悪性症候群や麻薬などによる離脱症状の発生、特定の副作用の発現頻度が上昇するという報告はありません。

メマリーの副作用「精神症状」とは

メマリーの重大な副作用として精神症状があります。以下に細分し、頻度を表します。感情が激しく高ぶり、言動が荒々しくなる「激越」が0.2%、相手に対して物理的、肉体的、言語的、社会的になんらかの損傷を与えようとする行動をとりやすくなる「攻撃性」が0.1%、根拠のないありえない内容であるにも関わらず確信を持ち、事実や論理によって訂正することができない主観的な信念を持つ「妄想」が0.1%、実際は何もないのに何かがそこにあるかのように知覚する「幻覚」・自分自身および自分と外界との関係に対する意識が希薄になり、時間や場所、方向などに対する認識が困難で、話や行動にまとまりがなく、周囲と正しい交渉ができなくなる「錯乱」・それほど強くない意識障害に幻覚、妄想や運動不安が加わった精神状態「せん妄」が頻度不明で発現します。

アリセプトのジェネリック

新薬(先発医薬品)の特許が切れた後に販売される後発医薬品、いわゆる「ジェネリック」は有効成分・品質・効き目・安全性が新薬と同等であると国が承認した薬です。新薬に比べて開発費が抑えられるため、低価格で入手することができます。新薬の開発には9~17年程度の年月と数百億円以上の費用がかかるといわれます。ジェネリックは、すでに安全性・有効性が確認された有効成分を使用しているために3~5年という短期間で開発し、費用を軽減することができます。また、新薬は医療関係者に対して薬の使用方法や安全性情報の伝達・収集にも莫大な費用を費やしますが、ジェネリックでは、そのような費用も最小限に抑えることができます。アリセプトにもジェネリックがあります。

アリセプトのジェネリック参入企業

  • MeijiSeikaファルマ
  • キョーリンリメディオ
  • サンド
  • シオノケミカル
  • ダイト
  • ニプロ
  • ニプロESファーマ
  • ビオメディクス
  • 救急薬品
  • 共創未来ファーマ
  • 共和薬品
  • 高田製薬
  • 全星薬品
  • 大原薬品
  • 大日本住友製薬
  • 第一三共エスファ
  • 沢井製薬
  • 辰巳化学
  • 鶴原製薬
  • 東和薬品
  • 日医工
  • 日新製薬
  • 日本ケミファ
  • 日本ジェネリック
  • 日本薬品
  • 武田テバファーマ
  • 武田テバ薬品
  • 陽進堂

アリセプトのジェネリック名

内用薬:液剤

・ドネペジル塩酸塩内服ゼリー3mg「A」
・ドネペジル塩酸塩内服ゼリー5mg「A」
・ドネペジル塩酸塩内服ゼリー10mg「A」
・ドネペジル塩酸塩内用液3mg「B」
・ドネペジル塩酸塩内用液5mg「B」
・ドネペジル塩酸塩内用液10mg「B」

A…ニプロ、日医工
B…タナベ、トーワ

内用薬:散剤

・ドネペジル塩酸塩細粒0.5%「C」

C…アメル、サワイ、日医工

内用薬:錠剤

・ドネペジル塩酸塩錠3mg「D1」
・ドネペジル塩酸塩錠5mg「D2」
・ドネペジル塩酸塩錠10mg「D3」
・ドネペジル塩酸塩OD錠3mg「E1」
・ドネペジル塩酸塩OD錠5mg「E2」
・ドネペジル塩酸塩OD錠10mg「E3」
・ドネペジル塩酸塩ODフィルム3mg「F」
・ドネペジル塩酸塩ODフィルム5mg「F」
・ドネペジル塩酸塩ODフィルム10mg「F」

D1…明治、日新、日医工、科研、杏林、トーワ、テバ、タナベ、タカタ、サンド、サワイ、ケミファ、オーハラ、アメル、YD、TYK、TSU、TCK、NP、JG、FFP、DSP、DSEP、BMD
D2…明治、日新、日医工、科研、杏林、トーワ、テバ、タナベ、タカタ、サンド、サワイ、ケミファ、オーハラ、アメル、TYK、TSU、TCK、JG、FFP、DSP、DSEP、BMD
D3…明治、日新、日医工、科研、杏林、トーワ、テバ、タナベ、タカタ、サワイ、ケミファ、オーハラ、TYK、TCK、JG、FFP、DSEP
E1…明治、日新、日医工、科研、杏林、モチダ、トーワ、テバ、タナベ、タカタ、サワイ、ケミファ、オーハラ、アメル、ZE、YD、TYK、 TCK、NPI、JG、FFP、DSP、DSEP
E2…明治、日新、日医工、科研、杏林、モチダ、トーワ、テバ、タナベ、タカタ、サワイ、ケミファ、オーハラ、アメル、ZE、YD、TYK、 TCK、NPI、KO、JG、FFP、DSP、DSEP
E3…明治、日新、日医工、科研、杏林、モチダ、トーワ、テバ、タナベ、タカタ、サワイ、ケミファ、オーハラ、アメル、ZE、YD、TYK、 TCK、NPI、JG、FFP、DSP、DSEP
F…EE

アリセプトの副作用による血圧の変動

アリセプトを投与すると0.1〜1%未満の確率で血圧上昇、血圧低下、動悸、上室性期外収縮、心室性期外収縮などの循環器における副作用が発生するといわれます。血圧は血管内の圧力で、心臓から流れる血液が血管を押す力と考えられ、通常、血圧は上腕動脈の圧力を指しますが、最近は心臓に近い大動脈の血圧(中心血圧)にも注目が集まっています。血圧の単位はmmHgです。診察室で使用する血圧計には水銀(元素記号Hg)が入っていて、血液が血管の中を流れる音と、その時の水銀柱の高さ(mm)で血圧を測りますが、最近では水銀を使わない電子式の血圧計が増加しています。血圧は心臓が収縮して血液を押し出すときに高くなり、拡張して血液の流れが緩やかになるときに低くなります。血液を押し出すときの最も高い血圧が収縮期血圧(上の血圧)、拡張して血液の流れが緩やかになるときの最も低い血圧が拡張期血圧(下の血圧)です。血圧の高さは、物理的には心臓が血液を押し出す力(心拍出量)と血管の抵抗で決定します。心臓の拍出量が増加したり、血管の収縮などによって血管の抵抗が大きくなったりすると血圧は上昇します。反対に、心臓の拍出量が減少したり、血管の拡張などによって血管の抵抗が小さくなったりすると血圧は低下します。また、血管の弾力性も血圧の変動に関係し、動脈硬化が進むと上の血圧は高くなり、下の血圧は低くなります。血液の性状も影響を及ぼします。さらに、血圧は、腎臓や神経(中枢神経や自律神経)、内分泌系(腎臓や副腎などのホルモン)、血管内皮細胞からの血管収縮または拡張を進める物質など、多くの因子によって調節されています。

アリセプトの副作用における攻撃性

薬には副作用が存在しますが、アリセプトにもいくつかの副作用があります。ある報告によると、精神神経系の副作用として、攻撃性・易怒性(怒りやすい)・暴言・興奮などの症状が発現したといいます。アリセプトは、アルツハイマー型認知症の周辺症状に対して、神経活動を亢進し、周囲の刺激に対する感受性を高めることがあります。発現までの期間は様々ですが、投与開始後2週間以内に異常行動が起きた症例では、強い易怒性、暴力、自傷、興奮がみられたという報告があり、短期間に発現したものほど症状が強く現れる傾向があるとされています。服用前から被害妄想や暴力、異常行動、易刺激性がみられていた症例では、症状が再燃・増悪したという報告もあります。幻覚、妄想、攻撃性、焦燥、抑うつ症状、不安、緊張、易刺激性、夜間不眠など認知症の人の行動心理学的障害「BPSD (Behavioral Psychological Symptoms of Dementia)」の悪化要因として(1)薬剤37.7%(2)身体合併症23%(3)家族・介護環境10.7%(厚生労働省老健局検討会「安心と希望の介護ビジョン」第3回2008年9月17日資料)が挙げられていて、このような場合は薬を減らすことが第一選択となります。アリセプトは、アルツハイマー型認知症およびレビー小体型認知症における認知症の「症状の進行を抑制する薬」です。もともと精神症状のある症例に使用した場合、副作用発現と症状悪化との区別が難しく、本人から自分の心情変化を聞き出すことも困難です。そのため、アリセプトを服用する際には、ご家族や介護者に日常生活における変化を注意深く観察してもらう必要があります。

アリセプトの副作用

副作用は、薬の効果に伴って起こる治療者や患者が望まない作用です。ここでは、アリセプトの副作用について考えてみます。

副作用等発現状況の概要

軽度及び中等度のアルツハイマー型認知症

承認時までの臨床試験において、総症例457例中、48例(10.5%)の副作用が報告されています。臨床試験とは、ヒトを対象として薬や医療機器など、病気の予防・診断・治療に関わるいろいろな医療手段について、その有効性や安全性などを確認するために行われる試験のことです。また、98例(21.4%)の臨床検査値異常変動が報告されています(承認時)。使用成績調査においては、総症例3,240例中、346例(10.7%)の副作用(臨床検査値異常変動を含む)が報告されています(再審査終了時)。使用成績調査とは、製造販売業者等が製造販売後に実施する調査で、患者の条件を定めずに、診療における薬の副作用による疾病等の発現状況、品質、有効性、安全性に関する情報の検出や確認を行うものです。

高度のアルツハイマー型認知症

承認時までの臨床試験において、総症例386例中、171例(44.3%)の副作用(臨床検査値異常変動を含む)が報告されています(承認時)。

レビー小体型認知症

承認時までの臨床試験において、総症例346例中、169例(48.8%)の副作用(臨床検査値異常変動を含む)が報告されています(承認時)。

重大な副作用

QT延長、心室頻拍(torsades de pointesを含む)、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐脈、心ブロック、失神

QT延長(0.1〜1%未満)、心室頻拍(torsades de pointesを含む)、心室細動、洞不全症候群、洞停止、高度徐脈(各頻度不明)、心ブロック(洞房ブロック、房室ブロック)、失神(各0.1〜1%未満)があらわれることがあります。

心筋梗塞、心不全

心筋梗塞、心不全(各0.1%未満)があらわれることがあります。

消化性潰瘍、十二指腸潰瘍穿孔、消化管出血

本剤のコリン賦活作用による胃酸分泌及び消化管運動の促進によって消化性潰瘍(胃・十二指腸潰瘍)(0.1%未満)、十二指腸潰瘍穿孔(頻度不明)、消化管出血(0.1%未満)があらわれることがあります。

肝炎、肝機能障害、黄疸

肝炎(頻度不明)、肝機能障害(0.1〜1%未満)、黄疸(頻度不明)があらわれることがあります。

脳性発作、脳出血、脳血管障害

脳性発作(てんかん、痙攣等)(0.1〜1%未満)、脳出血、脳血管障害(各0.1%未満)があらわれることがあります。

錐体外路障害(アルツハイマー型認知症:0.1〜1%未満、レビー小体型認知症:9.5%)

寡動、運動失調、ジスキネジア、ジストニア、振戦、不随意運動、歩行異常、姿勢異常、言語障害等の錐体外路障害があらわれることがあります。

悪性症候群(Syndrome malin)(0.1%未満)

無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合ります。この症状が発症した時には、白血球の増加や血清CK(CPK)の上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがあります。

横紋筋融解症(頻度不明)

横紋筋融解症があらわれることがあります。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症にも注意する必要があります。

呼吸困難(0.1%未満)

呼吸困難があらわれることがあります。

急性膵炎(0.1%未満)

急性膵炎があらわれることがあります。

急性腎障害(0.1%未満)

急性腎障害があらわれることがあります。

原因不明の突然死(0.1%未満)

原因不明の突然死が起きることがあります。

血小板減少(0.1%未満)

血小板減少があらわれることがあります。

その他の副作用

過敏症(0.1〜1%未満)

発疹、そう痒感

消化器(1〜3%未満)

食欲不振、嘔気、嘔吐、下痢

消化器(0.1〜1%未満)

腹痛、便秘、流涎

消化器(0.1%未満)

嚥下障害、便失禁

精神神経系(0.1〜1%未満)

興奮、不穏、不眠、眠気、易怒性、幻覚、攻撃性、せん妄、妄想、多動、抑うつ、無感情

精神神経系(0.1%未満)

リビドー亢進、多弁、躁状態、錯乱

精神神経系(頻度不明)

悪夢

中枢・末梢神経系(0.1〜1%未満)

徘徊、振戦、頭痛、めまい

中枢・末梢神経系(0.1%未満)

昏迷

肝臓(0.1〜1%未満)

LDH、AST(GOT)、ALT(GPT)、γ‐GTP、Al‐Pの上昇

循環器(0.1〜1%未満)

動悸、血圧上昇、血圧低下、上室性期外収縮、心室性期外収縮

循環器(頻度不明)

心房細動

泌尿器(0.1〜1%未満)

BUNの上昇、尿失禁、頻尿

泌尿器(頻度不明)

尿閉

血液(0.1〜1%未満)

白血球減少、ヘマトクリット値減少、貧血

その他(0.1〜1%未満)

CK(CPK)、総コレステロール、トリグリセライド、アミラーゼ、尿アミラーゼの上昇、けん怠感、むくみ、転倒、筋痛、体重減少

その他(0.1%未満)

顔面紅潮、脱力感、胸痛

その他(頻度不明)

発汗、顔面浮腫、発熱、縮瞳

このページは医薬関係者への情報提供を目的としています。